肥厚型心肌病的未来出路- 基因诊治

肥厚型心肌病（HCM）是常染色体显性遗传性疾病，60％－70％为家族性肥厚型心肌病（FHCM），30％－40％为散发肥厚型心肌病。其患病率约为1／500，是一种全球性疾病。肥厚型心肌病患者的恶性心脏事件发生率较高，是年轻人心脏性猝死的首位病因和心力衰竭的主要原因之一。HCM的年死亡率高达1％～6％。

什么是肥厚型心肌病？

肥厚型心肌病的严格定义是指心脏尤其是心脏的心室间隔，出现增生、肥厚的心肌疾病。在20多年前，肥厚型心肌病是一种相对罕见的疾病，但是历经20年的医学发展，这个疾病被发现是在世界范围内也比较普遍，而且是发病率最高的心血管遗传疾病。

肥厚型心肌病的患病率是1／500，相当于500个人中有1个人发病。青少年、成年、老年各个时期都可能发病，甚至一出生、幼年期就会发病。因为时间跨度非常大，所以说对肥厚型心肌病的早期诊断非常重要。

肥厚型心肌病主要根据受累及的不同部位分为心尖肥厚型心肌病、室间隔肥厚型心肌病，当然也可以根据梗阻的程度分为肥厚梗阻性心肌病和肥厚非梗阻性心肌病。

肥厚型心肌病遗传学特点：基因突变是根本

研究发现家族性病例与散发病例、儿童病例与成年病例具有同样的致病基因突变。目前分子遗传学研究已证实，至少14个基因超过400个位点的突变与HCM的发病有关，其中有10种是编码肌小节结构蛋白的基因，绝大部分突变位于这些基因。因此有专家称HCM为“肌小节病”。MYH7是最重要的HCM致病基因，50％的FHCM是由这些突变所致，其突变特点表现为绝大多数为错义突变。MYBPC3是第二个常见的FHCM的致病基因，15％～20％的FHCM是该基因的突变所致。TNNT2是另一个常见的HCM的致病基因，西方高加索人群研究发现15％的FHCM是由该基因突变所致，但在中国人群的基因型研究发现仅有2％的FHCM携带该基因的突变。

与MYH7、TNNT2所致的FHCM相比，MYBPC3基因突变的表现型具有较好的临床预后，主要表现为发病年龄晚、心肌肥厚程度轻、心源性猝死少、心律失常发生率低。HCM的突变型－表型研究发现，多个基因突变导致严重的临床表型，即所谓的“恶性突变”，这些突变位点包括：MYH7－ R403Q、R453C、R663C、R719W、Q734P、E930K，TNNT2 － R92Q、R130C、ΔE160，携带上述基因突变的HCM病例预后较差、死亡率高。

肥厚型心肌病基因诊断—成为临床诊断的未来重点

HCM患者的主要临床症状有呼吸困难、胸痛、心慌、乏力、头晕、甚至晕厥、心脏性猝死（SCD）等。

肥厚型心肌病的诊断和检查的内容比较复杂，首先要做心电图和心脏超声进行初筛，其次，心脏的核磁共振检查可以帮助进一步确诊。当然对一些特殊情况，24小时动态心电图以及运动激发的心脏超声，可以更进一步地了解疾病。血尿和生化检查对确诊没有太大帮助，但是可以帮我们排除其它疾病。

但即便做了这么多检查，肥厚型心肌病跟有些疾病还是非常难以鉴别的，比如说高血压引起的心肌肥厚、心脏主动脉瓣膜的狭窄、冠心病的心绞痛等。这种情况下我们就得仰仗于近年发展起来的基因检测技术，因为肥厚型心肌病是跟基因突变密切相关的疾病，通过基因检测可以确诊，在欧美国家基因检测也是常规的检查。青岛市第三人民医院团队的基因检测技术已经开展，可以用来检测确诊肥厚型心肌病。

肥厚性心肌病基因检测有什么意义？

基因检测对于肥厚型心肌病来说意义是非常重大的，主要包括两方面，一是对心肌病的早期诊断，第二个是对猝死风险的评估：例如有些基因突变，如肌钙蛋白I突变，心肌肥厚不明显，而猝死发生率高。因此，仅凭心电图、超声心动图正常，不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌肥厚的年轻遗传受累者，应进行全面评估。因此，通过基因检测，如果能早期发现患病的话，经过积极有效的、正确的治疗，患者的寿命跟正常人是没有区别的。所以，肥厚型心肌病的关键问题在于早期诊断、早期治疗。

但是基因检测真正的临床应用，并不是随便的测序就可以，它是需要有临床、遗传学、基因测序和生物信息分析的综合数据，通过临床专家和遗传学专家团队共同的详细解读，才能真正做到临床诊断，否则测序得到的很多结果和内容，在临床应用上是没有价值的。所以，基因公司可以完成测序，但解读和诊断需要医院的专家团队来完成。

什么是原始突变？

有些患者携带基因突变，但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基因，这种患者的基因突变叫＂原始突变（denovo）＂。

什么是外显率？

携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因，不同家族，在携带突变的患者中有临床表现的比率（即外显率）差异可以很大，若父亲或母亲为已知患者且基因突变已明确，通过筛查其子女是否携带基因突变，可以在患者出现临床症状前，甚至出生第1天就能确定是否（遗传）受累。

肥厚型心肌病都有哪些治疗方案

治疗方案因人而异，对于一般的患者来说，首先要药物治疗，绝大多数患者需要终生服药；如果出现梗阻，可以考虑外科手术切除肥厚的心肌或者内科微创介入治疗；对于出现了恶性的致死性的心律失常的患者，我们要考虑安装除颤起搏器用来预防猝死；出现心衰的患者，需要积极有效地治疗控制心衰；在晚期可以考虑做心脏移植。

是否可以通过产前检查来判断下一代是否携带致病基因？为了防止致病基因遗传到下一代是否可以进行试管婴儿？

对于患者来说主要关心两方面的内容，一个是患者本身的诊断和治疗问题，第二个因为这是遗传性的疾病，患者更加担心下一代的问题。想知道孩子是否遗传，一种方法是通过羊水穿刺进行产前诊断，但是这个检查有1％的流产风险；另一种方法是通过试管婴儿进行遗传阻断。如果让一个母亲怀上孩子以后再做取舍，是一个很痛苦的事情，试管婴儿可以更加提前一步进行遗传阻断，所以我们更推荐这种方法。但这种阻断有一个重要的前提，那就是父亲、母亲自己作为患者，本身要先进行基因检测，明确是否有致病基因突变，是那种基因突变。患者一旦有生育下一代意愿的时候，就要跟专业团队合作，进行有效的遗传阻断。

目前青岛市第三人民医院与北京阜外医院团队已经密切的合作，如果大家对这方面有要求或者有问题，欢迎来青岛三医垂询就诊。

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